1978年7月25日，第一位名試管嬰兒出生，類生成為醫(yī)學(xué)史上的育方里程碑。這一創(chuàng)新幫助無數(shù)家庭實現(xiàn)了生育夢想，變革但這場跨越細(xì)胞生物學(xué)與生殖醫(yī)學(xué)的小時現(xiàn)人革命并非坦途，也引發(fā)了關(guān)于生命起源、等待實倫理與科學(xué)邊界的類生廣泛討論。試管嬰兒是育方被應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞療法之一，但從學(xué)術(shù)視角來看，變革它卻與細(xì)胞生物學(xué)的小時現(xiàn)人進(jìn)展無關(guān)。

　　撰文 | 悉達(dá)多·穆克吉（Siddharha Mukherjee）

　　翻譯 | 馬向濤

　　在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，等待實與細(xì)胞分裂（有絲分裂與減數(shù)分裂）在概念上最為接近的類生實踐，或許就是育方人工或醫(yī)學(xué)輔助的人類生殖或者說體外受精（IVF）了。（“人工”這個詞在這里似乎有些奇怪。變革難道整個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不都是“人類創(chuàng)造的”嗎？我們是否應(yīng)該把使用抗生素治療肺炎稱為“人工免疫”，或者將嬰兒娩出稱為“胎兒的人工外化”？因此，我將使用“醫(yī)學(xué)輔助”生殖這一表述，盡管“人工生殖”是更通俗的用語。）

　　讓我們從一個對于細(xì)胞治療專家來說顯而易見，但會讓該領(lǐng)域的外行震驚的事實開始：體外受精就是細(xì)胞治療。實際上，它是人類使用最廣泛的細(xì)胞療法之一。體外受精在過去的四十多年間一直是一種生殖選擇，已有八百萬到一千萬名嬰兒通過這種方法誕生。許多體外受精嬰兒如今已經(jīng)成年并做了父母。我們對這種技術(shù)已經(jīng)非常熟悉，因此根本沒有將其視為細(xì)胞醫(yī)學(xué)，盡管事實上體外受精就是細(xì)胞醫(yī)學(xué)：通過治療性地操控人體細(xì)胞，來改善一種古老而痛苦的人類疾病——不孕癥。

　　這項技術(shù)的誕生并不順利；事實上，它幾乎因為早產(chǎn)而夭折。盡管伴隨其產(chǎn)生的科學(xué)敵意、個人競爭、公眾異議，甚至是醫(yī)學(xué)異議，在很大程度上都被體外受精技術(shù)的成功所掩蓋，但這項技術(shù)的誕生確實充滿了激烈的動蕩與爭論。

　　戛然而止的嘗試

　　20世紀(jì)50年代中期，哥倫比亞大學(xué)有一位不拘于傳統(tǒng)的神秘婦產(chǎn)科教授蘭德勒姆·謝特爾斯，他發(fā)起了一個創(chuàng)造體外受精人類嬰兒的項目。他想治愈不孕癥。

　　起初，謝特爾斯在培養(yǎng)皿與試管中進(jìn)行實驗。他從女性供體那里采集了人類卵子，然后再使用人類精子使它們受精，而且設(shè)法讓原始胚胎存活了六天。他經(jīng)常發(fā)表文章并因此獲得多個獎項，其中就包括哥倫比亞大學(xué)的馬克爾獎。

　　蘭德勒姆·謝特爾斯（Landrum Shettles，1909-2003）丨圖片來源：Ingender.com

　　但是隨后他的職業(yè)生涯出現(xiàn)了奇怪的轉(zhuǎn)折。1973年，謝特爾斯同意幫助佛羅里達(dá)州的一對夫婦約翰·德爾·齊奧與多麗絲·德爾·齊奧懷孕。謝特爾斯沒有向醫(yī)院的監(jiān)管或?qū)嶒炍瘑T會報告，這項工作已經(jīng)從培養(yǎng)皿中的受精延伸到胚胎植入。此外，他也沒有將此事通知產(chǎn)科主任。

　　1973年9月12日，紐約大學(xué)醫(yī)院的一位婦科醫(yī)生從多麗絲體內(nèi)采集了卵子。約翰攜帶著卵子與一小瓶精液，乘坐出租車前往謝特爾斯的實驗室。我估計這條經(jīng)過上城區(qū)的路線大約需要一個小時，可能是紐約歷史上最緊張的出租車行程之一。

　　就在此時，謝特爾斯醫(yī)生的上級得知了這項實驗，勃然大怒。將在體外創(chuàng)造的人類胚胎（試管嬰兒）植入真正的子宮聞所未聞，這種做法所帶來的醫(yī)學(xué)與倫理影響根本無法預(yù)測。當(dāng)然下面這個故事可能是虛構(gòu)的，講的是他的上級闖入了實驗室，砸開裝有受精卵的培養(yǎng)箱，然后破壞了這些實驗材料。德爾·齊奧夫婦向醫(yī)院提起訴訟，并贏得5萬美元的精神損害賠償。

　　不出所料，謝特爾斯很快被其所在的部門解雇并被趕出了大學(xué)。他搬到了佛蒙特州的一家診所，但是其另類的舉止又給他惹了麻煩，最后，他在拉斯維加斯有了自己的診所，謝特爾斯在那里承諾要繼續(xù)其夢想，通過體外受精技術(shù)來生育人類嬰兒。

　　等待成熟

　　與此同時，羅伯特·愛德華茲與帕特里克·斯特普托這兩位科學(xué)家，也在英國嘗試進(jìn)行體外受精技術(shù)的研究。跟謝特爾斯不同的是，他們十分清楚在玻璃瓶中培育人類胚胎所涉及的科學(xué)與道德問題。他們一絲不茍地撰寫各種方案與論文，并在會議上展示他們?nèi)〉玫难芯砍晒?，還將其意向告知醫(yī)院委員會與相關(guān)部門。他們有條不紊地開展工作，顛覆了一個又一個傳統(tǒng)觀念。雖然他們是特立獨(dú)行者，但用科學(xué)史學(xué)家瑪格麗特·馬什的話說，他們是“謹(jǐn)慎的特立獨(dú)行者”。

　　愛德華茲的父親是一名鐵路工人，母親是一名銑床機(jī)工，他自己是一名遺傳學(xué)家與生理學(xué)家，對細(xì)胞分裂與染色體異常感興趣。其職業(yè)生涯因“二戰(zhàn)”期間在英國軍隊服役四年以及攻讀動物學(xué)本科學(xué)位而暫時中斷，愛德華茲后來將該過程描述為“一場災(zāi)難。我的獎學(xué)金花光了，還欠了一屁股債。與一些學(xué)生不同，我的父母并不富?！也荒軐懶鸥依镎f‘親愛的爸爸，請給我寄100英鎊，因為我考得很差’”。

　　然而，愛德華茲最終在愛丁堡大學(xué)找到了一個研究動物遺傳學(xué)的職位，從此他的興趣轉(zhuǎn)向生殖領(lǐng)域。他進(jìn)行了小鼠精子的實驗，接著又投入對卵子的研究。通過與妻子露絲·福勒這位才華出眾的動物學(xué)家合作，愛德華茲證實，給小鼠注射促排卵激素可以產(chǎn)生數(shù)十個處于生命周期類似階段的卵子，因此原則上可以在培養(yǎng)皿中進(jìn)行采集與體外受精。1963年，愛德華茲在經(jīng)歷了多所大學(xué)的漂泊生涯后，來到劍橋大學(xué)研究人類卵細(xì)胞的成熟問題。

　　當(dāng)時的生殖生物學(xué)領(lǐng)域，尤其是對卵子和精子成熟與細(xì)胞周期之間的聯(lián)系的研究，還處于起步階段。蒂姆·亨特的海膽研究為闡明細(xì)胞周期奠定了基礎(chǔ)，但是距離其發(fā)表還有數(shù)十年的時間，而讓保羅·納斯與李·哈特韋爾成名的細(xì)胞分裂基因還沒有被發(fā)現(xiàn)。

　　愛德華茲了解哈佛大學(xué)科學(xué)家約翰·羅克與米里婭姆·門金的研究，他們在20世紀(jì)40年代中期從接受婦科手術(shù)的女性身上提取了近800個卵子，并且試圖用人類精子使這些卵子受精。然而結(jié)果極不穩(wěn)定。門金在一篇文章中寫道，他們已經(jīng)無數(shù)次嘗試在體外進(jìn)行人類卵子受精。但是這個項目的復(fù)雜程度遠(yuǎn)超羅克與門金的預(yù)期；在通常情況下，卵子無法受精。

　　1951年，馬薩諸塞州伍斯特研究所的一位名氣不大的生殖學(xué)家張明覺意識到，精子，而不僅僅是卵子，可能同樣對于體外受精的成功發(fā)揮了重要作用。根據(jù)對兔子的研究，他提出精子細(xì)胞必須被激活，也就是經(jīng)過他稱之為“獲能”的過程，然后才能使卵子受精。張明覺推斷，這種獲能是通過將精子暴露在女性輸卵管中的特定條件下與化學(xué)物質(zhì)中實現(xiàn)的。

　　在英國國家醫(yī)學(xué)研究所圖書館里，愛德華茲連續(xù)數(shù)月肅穆虔誠地坐著，專注地審視著所有這些之前完成的實驗。盡管這就像是在研究一系列失敗的案例，但他想再次嘗試于體外使人類卵子受精。最初，他與埃奇韋爾總醫(yī)院的婦科醫(yī)生莫莉·羅斯合作，通過促使卵子“成熟”讓它們對受精做好準(zhǔn)備。但與兔子和老鼠的卵子不同，人類的卵子無法在體外成熟。他寫道：“3小時、6小時、9小時、12小時，它們中沒有一個的外觀發(fā)生了任何改變。它們凝視著我。這些卵子似乎根本無法穿透?！?/p>

　　然后，在1963年的一個早晨，愛德華茲突然有了一個重要的想法，而其中蘊(yùn)含的道理既簡單又深刻。他想知道，會不會是“人類等靈長類動物卵子的成熟過程要比嚙齒類動物長”。愛德華茲再次從羅斯那里獲得了一小批卵子并使其成熟，但是這次他選擇了等待。

　　“我不能太早看它們，”他寫道，并責(zé)備自己的急躁，“整整18小時后，我看了一眼，唉，細(xì)胞核沒有任何變化，完全沒有成熟的跡象。”又失敗了。如今培養(yǎng)皿里只剩下兩顆卵子，它們仿佛鎮(zhèn)定自若地盯著愛德華茲。到了24小時后，愛德華茲取出一顆卵子，他認(rèn)為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了微弱的成熟跡象：細(xì)胞核里的某些東西正在發(fā)生變化。

　　如今還剩下一顆卵子。

　　到了28小時后，他取出最后一顆卵子并將其染色。

　　“難以置信的興奮，”他寫道，“染色體剛剛開始穿過卵子的中心。”卵子細(xì)胞已經(jīng)成熟，它時刻準(zhǔn)備好受精?！霸谧詈筮@批卵子中的一顆里，蘊(yùn)藏著人類計劃的全部秘密?！?/p>

　　那么，其中的道理是什么呢？我們不會像兔子一樣繁殖。我們的卵子需要更多誘導(dǎo)。

　　愛德華茲孤獨(dú)的十年即將走向終點(diǎn)。但他還必須面對另一個復(fù)雜的難題：羅斯提供的卵子來自接受大型婦科手術(shù)的女性，因此它們很可能并不適合進(jìn)行體外受精?？傊?，雖然這些卵子作為實驗材料最為便利，但來自羅斯手術(shù)的卵子最不適合再植入。為了完成他的實驗，愛德華茲需要其他來源的人類卵子。

　　斯特普托（Patrick Steptoe，1913-1988；左）與愛德華茲（Robert Edwards，1925-2013；右） 丨圖片來源：Don McCullin/The Observer；Science Photo Library

　　試管嬰兒誕生

　　這些卵子來自帕特里克·斯特普托醫(yī)生的患者：這些患有卵巢疾病的女性同意捐贈卵子。斯特普托是一位產(chǎn)科顧問醫(yī)生，在曼徹斯特附近的奧爾德姆總醫(yī)院工作。他對于卵巢腹腔鏡手術(shù)特別感興趣，這是一種需要通過下腹部小切口插入軟鏡，然后對卵巢及其周圍組織進(jìn)行操作的手術(shù)。這種微創(chuàng)技術(shù)經(jīng)常遭到婦科醫(yī)生的嘲笑，因為他們認(rèn)為與侵入性的開放手術(shù)相比，此項技術(shù)不夠精準(zhǔn)。在一次醫(yī)學(xué)會議上，一位著名的婦科醫(yī)生站起來傲慢地宣稱：“腹腔鏡手術(shù)毫無用處。根本不可能看到卵巢?！睖匚臓栄徘页聊蜒缘乃固仄胀?，不得不站起來為自己的做法辯護(hù)。他回答道：“［你］完全錯了。整個腹腔都能檢查到。”

　　羅伯特·愛德華茲恰好也在會議現(xiàn)場。盡管婦科醫(yī)生對斯特普托不屑一顧，但愛德華茲的耳朵卻立刻豎了起來，因為他意識到，腹腔鏡提取對于他的成功至關(guān)重要。與他之前通過侵入性手術(shù)獲得的卵子不同，腹腔鏡提取將使女性更容易接受這項操作，尤其是那些希望將受精卵再植入子宮的女性。

　　當(dāng)觀眾在演講結(jié)束后爭吵不休時，愛德華茲慢步走向大廳里的斯特普托。

　　“您是帕特里克·斯特普托醫(yī)生嗎？”他輕聲問道。

　　“是的?！?/p>

　　“我是鮑勃·愛德華茲?！?/p>

　　他們交換了關(guān)于體外受精的成果和觀點(diǎn)。1968年4月1日，愛德華茲前往奧爾德姆與斯特普托會面。他們擬訂了一項實驗計劃，斯特普托同意通過其腹腔鏡手術(shù)為愛德華茲的研究提供一些人類卵子。盡管從劍橋到奧爾德姆需要整整五個小時，但是這并沒有讓他們中的任何一人動搖。攜帶卵子往返于斯特普托的診所與愛德華茲的實驗室，可能需要花上將近一天的時間來乘坐緩慢行駛的火車，徐徐穿過煙霧繚繞且潮濕多雨的蘭開夏郡城鎮(zhèn)。

　　實驗方案看似簡單，細(xì)節(jié)卻很復(fù)雜。哪種培養(yǎng)液可以保持卵子與精子的活力？卵子采集后多少個小時應(yīng)該引入精子？受精卵要經(jīng)過多少次細(xì)胞分裂才能在人體中存活？以及人們?nèi)绾沃缿?yīng)該挑選哪個胚胎呢？

　　愛德華茲從劍橋大學(xué)的同事巴里·巴維斯特博士那里得知，如果能夠增加溶液的堿性，那么受精率就會大幅提升；這是困擾張明覺的精子獲能的部分原因。愛德華茲掌握了活化精子的其他技巧。此外，他還學(xué)會了使卵子在培養(yǎng)基中成熟，待卵子成熟之時再加入精子。盡管仍有一些比例有待確定，例如每個卵子需要多少個精子，以及培養(yǎng)胚胎溶液的具體成分，但是經(jīng)過逐步努力，愛德華茲與斯特普托解決了體外受精的問題。1968年冬末的一個下午，與愛德華茲一起工作的科學(xué)家兼護(hù)士吉恩·珀迪完成了一項至關(guān)重要的實驗。她寫道：“在加入了一些巴里［巴維斯特］的液體后，這些卵子在混合培養(yǎng)基中很快就成熟了……36個小時后，我們判斷它們已經(jīng)準(zhǔn)備好受精?！?/p>

　　當(dāng)天晚上，巴維斯特與愛德華茲驅(qū)車前往醫(yī)院，然后開始在顯微鏡下研究培養(yǎng)物。一個令人敬畏的事件正在鏡頭下展現(xiàn)：這是人類生命孕育的第一步。根據(jù)珀迪的描述：“一個精子剛剛進(jìn)入第一個卵子，一個小時后，我們觀察到了第二個卵子。是的，這就是受精過程的最初階段。毫無疑問，一個精子進(jìn)入了卵子，我們做到了……我們還檢查了其他卵子，并發(fā)現(xiàn)了越來越多的證據(jù)。其中有些卵子仍處于受精的早期階段，精子尾巴隨著精子頭部進(jìn)入卵子深處；另一些卵子的發(fā)育階段更為成熟，它們擁有兩個細(xì)胞核，一個來自精子，一個來自卵子，因為每個［精子與卵子細(xì)胞］都向胚胎貢獻(xiàn)了其遺傳成分?！彼麄儗崿F(xiàn)了體外受精。

　　不孕癥實際上是一種“疾病”

　　1969年，愛德華茲、斯特普托與巴維斯特的論文《體外成熟的人類卵母細(xì)胞的體外受精早期階段》（簡稱《體外受精早期階段》）發(fā)表在《自然》雜志上。令人遺憾的是，完成這項實驗的吉恩·珀迪并沒有得到認(rèn)可，而這符合將女性排除在科學(xué)之外的傳統(tǒng)做法。此后，愛德華茲與斯特普托多次嘗試為她正名，因為試管嬰兒的誕生得益于珀迪的貢獻(xiàn)。在實驗室里，她創(chuàng)造了第一個通過試管嬰兒產(chǎn)生的人類胚胎；在醫(yī)院里，她曾經(jīng)親自照護(hù)過第一例試管嬰兒。1985年，39歲的珀迪因為黑色素瘤去世，從未完全獲得應(yīng)有的科學(xué)認(rèn)可。

　　吉恩·珀迪（Jean Marian Purdy，1945-1985）圖片來源：milleunadonna.it

　　這項研究幾乎立刻在公眾、科學(xué)界與醫(yī)學(xué)界引發(fā)了軒然大波。各種攻擊從四面八方蜂擁而至。有些婦科醫(yī)生認(rèn)為不孕癥并非一種疾病。他們堅稱，既然生育不是健康的必要條件，那為何將其缺失定義為“疾病”呢？正如一位歷史學(xué)家所述：“或許現(xiàn)在很難理解，當(dāng)時英國大多數(shù)婦科醫(yī)生對于不孕癥完全沒有概念，而他們中的斯特普托醫(yī)生是一個另類……人口過剩與計劃生育被視為主要問題，不孕癥患者經(jīng)常被忽視，至多被當(dāng)作弱小且無關(guān)的少數(shù)群體，甚至被看成對人口控制的積極貢獻(xiàn)。”在英國和美國，大部分婦科研究都集中在避孕上，也就是以減少出生嬰兒的數(shù)量為目的。在美國，有一篇科學(xué)論文指出：“從1965年到1969年，關(guān)于避孕技術(shù)的研究增加了6倍多，私人慈善資金的投入則增加了30倍。”

　　宗教團(tuán)體轉(zhuǎn)而指出了人類胚胎的特殊地位：將在實驗室培養(yǎng)皿中生產(chǎn)的胚胎植入人體，就是違反了人類繁衍最不可侵犯的“自然”法則。倫理學(xué)家對于20世紀(jì)40年代納粹實驗的遺留問題高度警覺，人類在當(dāng)時被迫承擔(dān)了可怕風(fēng)險，而獲益極少。如果采用這種方法生下的嬰兒或者懷有這些嬰兒的母親最終會承擔(dān)未知的風(fēng)險，又該如何？

　　在《體外受精早期階段》一文發(fā)表近十年后，醫(yī)學(xué)界才相信不孕癥實際上是一種“疾病”。20世紀(jì)70年代中期，他們與產(chǎn)科醫(yī)生和實驗室技術(shù)人員合作，首次嘗試通過體外受精技術(shù)孕育活嬰的工作。

　　“試管嬰兒”的誕生

　　1977年11月10日，一小團(tuán)活躍的胚胎細(xì)胞（一粒米比它大25倍）被植入萊斯利·布朗的子宮。這位當(dāng)時30歲的英國女性與她的丈夫約翰，在經(jīng)過9年自然受孕的嘗試后仍未成功。萊斯利的輸卵管發(fā)生了堵塞，盡管她的卵子在功能上正常，但在從卵巢到輸卵管或子宮受精部位運(yùn)動時遭遇了解剖障礙。在奧爾德姆綜合醫(yī)院進(jìn)行的手術(shù)中，萊斯利的卵子被直接從卵巢中采集，按照愛德華茲與珀迪的方案進(jìn)行催熟，然后再用約翰的精子進(jìn)行受精。珀迪是首位觀察到胚胎細(xì)胞開始分裂時伴有微小顫動的人，仿佛玻璃瓶中的細(xì)胞胎動。

　　大約9個月后，也就是1978年7月25日，醫(yī)院的手術(shù)室里擠滿了人，有研究人員、醫(yī)生與一批政府官員。接近午夜時分，產(chǎn)科醫(yī)生約翰·韋伯斯特通過剖宮產(chǎn)接生了一名女嬰。這次手術(shù)是在絕對保密的情況下完成的。斯特普托最初宣布嬰兒將在第二天早上分娩，但是在前一天晚上又悄悄地將時間改為午夜，部分是為了瞞過在醫(yī)院外聚集的記者。當(dāng)晚早些時候，他開著自己的白色奔馳車駛離了醫(yī)院，其實這是一個經(jīng)過周密策劃的煙幕彈，目的是讓記者們相信團(tuán)隊正在準(zhǔn)備下班。然而他卻在夜幕降臨時偷偷溜了回來。

　　分娩過程非常順利。“［嬰兒］根本不需要復(fù)蘇，為她做檢查的兒科醫(yī)生也沒有發(fā)現(xiàn)任何缺陷，”韋伯斯特回憶道，“我們都多少有些擔(dān)心，如果碰巧她出生時有腭裂或其他我們無法事先發(fā)現(xiàn)的小缺陷……那么就會對這項研究造成致命的打擊，就會在實際上扼殺這項研究，因為人們會說這是［體外受精］技術(shù)的問題?！泵恳粋€指甲、每一根睫毛、每一個腳趾、每一個關(guān)節(jié)、每一寸皮膚都受到仔細(xì)檢查。這個寶貝像天使一樣完美。

　　韋伯斯特說，沒人進(jìn)行“瘋狂的慶祝”。分娩結(jié)束后，這位產(chǎn)科醫(yī)生上床安靜地睡了一晚。“我感覺真的很累，”他回憶道，“我只是回到自己住的房子吃了點(diǎn)晚餐。我想櫥柜里連酒都沒有?！?/p>

　　這名嬰兒被命名為路易絲·布朗。她的中間名是喬伊。

　　第二天早上，路易絲出生的消息在媒體上引起轟動。在接下來的一周里，醫(yī)院里擠滿了拿著閃光燈與筆記本的記者，他們使盡渾身解數(shù)想拍攝這母女倆的照片。路易絲·布朗被稱為“試管嬰兒”，這是一個匪夷所思的術(shù)語，因為受精過程中幾乎不用試管。（實際孕育她的那個大玻璃瓶在倫敦科學(xué)博物館展出。）她的出生激發(fā)了一場憤怒、慶祝、解脫與自豪的海嘯。

　　路易斯登上媒體頭條丨圖片來源：cbc.ca

　　在一封寄給《時代》周刊的討伐檄文中，一位來自密歇根州的女性義憤填膺地寫道：“布朗夫婦……貶損了孩子的尊嚴(yán)并將其作為物化對象，因為這種行為，而不是由于他們進(jìn)行醫(yī)學(xué)輔助生育的行為，布朗夫婦應(yīng)該被視為西方道德墮落的象征?！币粋€匿名的美國包裹寄到布朗夫婦在布里斯托爾的家，里面裝著一支噴濺有令人毛骨悚然的假血的破碎試管。

　　然而，其他人則稱她為奇跡天使。7月31日的《時代》周刊封面借用了《創(chuàng)造亞當(dāng)》的著名細(xì)節(jié)，這幅米開朗琪羅的畫作繪制在西斯廷教堂的天頂上，其中上帝的手指即將觸碰亞當(dāng)?shù)氖种浮Ｖ皇窃陔s志封面上，兩根手指之間懸掛著一支試管，并且里面還有一張胚胎的圖像：正是在子宮內(nèi)的路易絲·布朗。對于那些一直無法生育的男女來說，這一突破性技術(shù)帶來了非凡的希望：至少對于那些仍有活性精子與卵子的人來說，不孕癥已經(jīng)被治愈。

　　1978年7月31日《時代周刊》封面丨圖片來源：TIME

　　我寫作本書時，路易絲·喬伊·布朗已經(jīng)43歲了。她柔和圓潤的五官像母親，開朗的笑容與金褐色的頭發(fā)像父親，曾經(jīng)的一頭卷發(fā)，如今變得筆直而金黃。她在一家貨運(yùn)公司工作，住在布里斯托爾附近。當(dāng)她4歲的時候，她被告知自己的“出生方式與其他人略有不同”而這句話可能是科學(xué)史上最重要的輕描淡寫之一。

　　2010年，羅伯特·愛德華茲因其貢獻(xiàn)獲得了諾貝爾獎。令人遺憾的是，比愛德華茲大12歲的斯特普托已于1988年故去。蘭德勒姆·謝特爾斯于2003年在拉斯維加斯去世，他直到最后還堅持認(rèn)為，如果他的努力沒有被其上級的教條主義所扼殺，那么他本可以成為首位開發(fā)試管嬰兒技術(shù)的人。

　　首個試管嬰兒路易絲·布朗丨圖片來源：guinnessworldrecords.com

　　細(xì)胞生物學(xué)的啟示

　　雖然體外受精可能是醫(yī)學(xué)中最常用的細(xì)胞療法之一，但是在其歷史上的一個特殊之處必須得到正視：這項技術(shù)源自生殖生物學(xué)與產(chǎn)科學(xué)的多重突破，與細(xì)胞生物學(xué)的進(jìn)展無關(guān)。

　　雖然路易絲·布朗的誕生標(biāo)志著生殖醫(yī)學(xué)的復(fù)興，但體外受精技術(shù)并未充分利用細(xì)胞生物學(xué)的最新進(jìn)展。即便是愛德華茲本人，他起初對生殖學(xué)的興趣也是由于發(fā)現(xiàn)卵子成熟過程中異常的染色體分裂（他在1962年發(fā)表的一篇科學(xué)論文題為《成年哺乳動物卵巢卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂》），20世紀(jì)80年代，納斯、哈特韋爾與亨特帶來關(guān)于細(xì)胞周期、染色體分離以及減數(shù)分裂和有絲分裂分子調(diào)控的洞見，在那之后，愛德華茲幾乎沒有再對這些內(nèi)容進(jìn)行過研究。更奇怪的是，亨特是他在劍橋大學(xué)的同事，而納斯則距離他不到50英里。體外受精和胚胎發(fā)育盡管與細(xì)胞生理學(xué)密切相關(guān)，例如細(xì)胞分裂的動力學(xué)、精子與卵子的產(chǎn)生、受精卵的有絲分裂階段等，但是在實際研究中，細(xì)胞生理學(xué)仍處于體外受精這個領(lǐng)域的視野邊緣。

　　簡而言之，體外受精主要被視為一種激素干預(yù)后的產(chǎn)科過程。卵子與精子被提取并注入，然后一個人類嬰兒就誕生了。介于它們兩者之間的實驗室，即受精發(fā)生與胚胎成熟的地方，僅僅是整個鏈條中的一個環(huán)節(jié)。培養(yǎng)箱實際上是一個黑箱，只不過它的內(nèi)部潮濕且溫暖。而如何使卵子或精子更具活力，或如何選擇最佳胚胎進(jìn)行植入，這兩個問題都與細(xì)胞生物學(xué)、染色體和細(xì)胞評估密切相關(guān)，但是它們依然懸而未決，沒有明確的答案。

　　然而，納斯、哈特韋爾與亨特的洞見終于開始進(jìn)入這個領(lǐng)域并使之改變。如今越來越明顯的是，只有理解細(xì)胞復(fù)制，才能解答困擾人類生殖的問題，而這讓人又想起魯?shù)婪颉し茽柦B的觀點(diǎn)：一切疾病來源于細(xì)胞。因此，體外受精領(lǐng)域開始學(xué)習(xí)Cyclin（細(xì)胞周期蛋白）與CDK（周期蛋白依賴性激酶）的術(shù)語。例如，為什么盡管已經(jīng)對卵巢進(jìn)行了激素刺激，但有時仍然很難從某些女性體內(nèi)采集卵子？

　　2016年，一組研究人員證實了納斯、哈特韋爾與亨特所發(fā)現(xiàn)的分子，也就是Cyclin與CDK也參與其中。只要CDK-1 與Cyclin這種組合在卵細(xì)胞中保持失活，那么細(xì)胞就會處于休眠，即靜止?fàn)顟B(tài)，或者說G0階段。釋放并激活這些分子，卵細(xì)胞就會開始成熟。如果卵子“過早”成熟，它們就會逐漸喪失活力。即使在接受激素刺激的情況下，它們也可能在早期階段被耗盡。在這種情況下，動物無法受孕。

　　有趣的是，這種從靜止?fàn)顟B(tài)（或細(xì)胞“休眠”）中釋放，以及隨之而來的過早成熟，可以被一種新合成的藥物干預(yù)?？梢灶A(yù)見，這種實驗性分子通過阻斷Cyclin-CDK的激活來發(fā)揮作用。原則上，此類藥物應(yīng)該能夠使人類卵子重新進(jìn)入“休眠”狀態(tài)，有可能提高某些難治性不孕癥女性的體外受精成功率。

　　2010年，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一組研究人員采用了一種更簡便的方法，以開發(fā)一種與細(xì)胞周期動力學(xué)關(guān)系更密切的體外受精工具。醫(yī)學(xué)輔助生殖的一個始終未解決的難題是，只有三分之一的受精胚胎能夠達(dá)到繼續(xù)發(fā)育成為可以存活的胎兒的階段。為了提高成功概率，需要植入多個胚胎，但這又會導(dǎo)致雙胞胎與三胞胎的頻率增加，而這又會帶來相應(yīng)的內(nèi)科與產(chǎn)科并發(fā)癥。

　　能否識別出最有希望產(chǎn)生健康成熟胚胎的單細(xì)胞受精卵？換句話說，在植入它們之前，我們能否前瞻性地識別出這樣的受精卵，從而提高單胎健康人類嬰兒的成功率？斯坦福大學(xué)的研究小組采集了242 個人類胚胎，拍攝了它們從單細(xì)胞受精卵發(fā)育成名為囊胚的多細(xì)胞中空胚球的成熟過程，囊胚是充滿活力的健康胚胎的早期跡象。囊胚由兩部分組成。它的外層形成胎盤與臍帶，即發(fā)育中胎兒的支持系統(tǒng)，而內(nèi)細(xì)胞團(tuán)則附著在充滿液體的腔壁上逐漸發(fā)育為胚胎。囊胚的外層與內(nèi)細(xì)胞團(tuán)都來自第一個受精細(xì)胞，通過細(xì)胞的快速分裂以及不斷的有絲分裂形成。

　　事實上，只有大約三分之一的單細(xì)胞胚胎能夠形成囊胚，這與臨床上體外受精三分之一的成功率相吻合。通過倒放影片，并使用軟件測量各種參數(shù)，斯坦福大學(xué)的研究小組只確定了三個可以預(yù)測未來囊胚形成的因素：第一個細(xì)胞第一次分裂所需的時間，第一次分裂與第二次分裂之間的時間，以及第二次與第三次有絲分裂的同步性。依靠這三個參數(shù)的組合，預(yù)測囊胚形成的準(zhǔn)確率（以及隨后的植入成功率）提升至93%。想象一下，這相當(dāng)于采用單個胚胎進(jìn)行體外受精的成功率達(dá)到90%，同時還不必?fù)?dān)心雙胞胎與三胞胎的高危妊娠。

　　我們也許會帶著困惑注意到，正是像同步性、有絲分裂時間與細(xì)胞分裂保真度這樣的測量參數(shù)，使保羅·納斯及其學(xué)生在近三十年前就能解析酵母細(xì)胞的細(xì)胞周期。

　　作者簡介

　　悉達(dá)多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee）：印度裔美國醫(yī)生、腫瘤專家、知名科普作家。他曾就讀于牛津大學(xué)，并在斯坦福大學(xué)和哈佛大學(xué)取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。穆克吉現(xiàn)為哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤學(xué)副教授，他的研究主要集中在癌癥治療和與血細(xì)胞有關(guān)的基因功能上。2010年，他出版著作《眾病之王：癌癥傳》榮獲普利策獎，《時代周刊》稱其為“1923年以來有影響力的100本英語書之一”。

　　譯者簡介

　　馬向濤，研究員、副主任醫(yī)師，北京大學(xué)外科學(xué)博士，目前擔(dān)任北京市海淀區(qū)醫(yī)院管理中心副主任，長期從事腫瘤學(xué)臨床與基礎(chǔ)研究，譯有《癌癥傳》《基因傳》《認(rèn)識身體》《腫瘤臨床試驗》等。近年來致力于脫貧攻堅工作，榮獲全國脫貧攻堅先進(jìn)個人、北京市扶貧協(xié)作突出貢獻(xiàn)獎等。

　　本文經(jīng)授權(quán)節(jié)選自《細(xì)胞傳》（中信出版社，2024年10月版）第六章《分裂的細(xì)胞：細(xì)胞繁殖與體外受精誕生》，有刪減。小標(biāo)題、圖片為編輯所加。

　　原標(biāo)題：《28小時的等待，實現(xiàn)人類生育方式的變革》

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